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Séance de cours

PROTACs: Stratégie de Knockdown de protéines catalytiques

Dans cours

CH-317: Drug discovery and development

This course discusses the molecular basis of diseases and how drugs work. Concepts and processes employed in today's drug discovery and development are covered. The first part of the course focuses on small molecule drugs and the second one on biotherapeut ...

Description

Cette séance de cours introduit le concept de protéolyse Targeting Chimeras (PROTACs), une méthode qui recrute des cibles protéiques spécifiques à un E3 ubiquitine ligase pour l'ubiquitination et la dégradation. La séance de cours examine le comportement catalytique des PROTAC, leur capacité à réduire significativement les niveaux de protéines à de faibles concentrations, et leur potentiel dans les xénogreffes tumorales. Il couvre également la conception et l'essai des PROTAC, y compris leur spécificité, leur mécanisme d'action et les expériences in vivo. La séance de cours se termine par une discussion sur le complexe ternaire impliqué dans les PROTACs et les techniques alternatives dans le développement des médicaments.

Enseignant·e

Christian Heinis

Source officielle

Concepts associés (21)

Ubiquitine

L'ubiquitine est une protéine de 76 acides aminés servant, elle-même, de marqueur de protéines à éliminer. Elle est ainsi appelée parce qu'elle est localisée dans tous les compartiments subcellulaires de toutes les cellules des organismes, elle est dite ubiquitaire. L'ubiquitination désigne la fixation (covalente, ATP dépendante grâce à une cascade d'enzymes E1, E2, E3) spécifique et régulée d'une ou plusieurs ubiquitines sur une protéine cible (il faut quatre ubiquitines pour qu'une protéine soit dégradée).

Ubiquitine ligase

L’ubiquitine ligase, ou ubiquitine ligase E3, est une ligase qui catalyse la réaction : ATP + ubiquitine + lysine–proteine AMP + diphosphate + N-ubiquityllysine–protéine. Cette enzyme recrute l' E2 chargée en ubiquitine, reconnaît une protéine substrat, et assiste ou catalyse directement le transfert de l'ubiquitine de l'enzyme E2 vers la protéine substrat. L'ubiquitine est liée à un résidu de lysine sur la protéine cible par une liaison isopeptidique.

Protéasome

Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques que l'on retrouve chez les eucaryotes, les archées ainsi que chez quelques bactéries de l'ordre Actinomycetales. Dans les cellules eucaryotes il se trouve dans le cytosol et est associé au réticulum endoplasmique ainsi que dans le noyau. Leur fonction principale est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière ciblée. Cette dégradation se fait par protéolyse, une réaction chimique qui coupe les liaisons peptidiques et qui est effectuée par des enzymes appelées protéases.

In vivo

In vivo (en latin : « au sein du vivant ») est une expression latine qualifiant des recherches ou des examens pratiqués sur un organisme vivant, par opposition à in vitro ou ex vivo. Les essais cliniques sont une forme de recherche in vivo, en l'occurrence sur des humains. L’expérimentation animale est une des formes principale de recherche in vivo, impliquant généralement d’utiliser des animaux de diverses espèces comme modèles de fonctionnements biologiques ou de maladies ou comme bioréacteurs pour produire des virus, des anticorps ou des produits sanguins, notamment.

Protéolyse

En biochimie, la protéolyse est la segmentation des protéines en ses fragments de base (acides aminés) via l'hydrolyse catalysée par des enzymes dits « protéolytiques » (protéases ou hydrolases). Elle intervient dans la digestion, dans la biodégradation et dans certains mécanismes d'attaque de pathogènes, et inversement de défense immunitaire contre des pathogènes. C'est un processus consommateur d'énergie (d'ATP) qui est finement régulé par des facteurs génétiques, nutritionnels et hormonaux (encore mal connus).

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