Séance de cours

Conception de dégradateurs de protéines ciblés

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Description

Cette séance de cours s'inscrit dans la conception, l'évaluation et la validation des dégradeurs protéiques ciblés (DPT), en mettant l'accent sur le détournement du dégradome pour des interventions thérapeutiques. Il couvre des concepts comme les liants réversibles ou irréversibles, la pharmacologie induite par les événements et le système de protéasome de l'ubiquitine. La séance de cours explore les deux modalités fondamentales de la DPT, les dégradeurs conçus rationnellement (PROTAC) et les dégradeurs opportunistes (composés de colle moléculaire), et discute des exigences minimales pour revendiquer le mode d'action de la DPT. Les validations empiriques des modèles prédits et l'importance des analyses et des validations appropriées dans la recherche de la DPT sont également mises en évidence.

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Concepts associés (32)

Ubiquitine

L'ubiquitine est une protéine de 76 acides aminés servant, elle-même, de marqueur de protéines à éliminer. Elle est ainsi appelée parce qu'elle est localisée dans tous les compartiments subcellulaires de toutes les cellules des organismes, elle est dite ubiquitaire. L'ubiquitination désigne la fixation (covalente, ATP dépendante grâce à une cascade d'enzymes E1, E2, E3) spécifique et régulée d'une ou plusieurs ubiquitines sur une protéine cible (il faut quatre ubiquitines pour qu'une protéine soit dégradée).

Protéasome

Les protéasomes sont des complexes enzymatiques multiprotéiques que l'on retrouve chez les eucaryotes, les archées ainsi que chez quelques bactéries de l'ordre Actinomycetales. Dans les cellules eucaryotes il se trouve dans le cytosol et est associé au réticulum endoplasmique ainsi que dans le noyau. Leur fonction principale est de dégrader les protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes de manière ciblée. Cette dégradation se fait par protéolyse, une réaction chimique qui coupe les liaisons peptidiques et qui est effectuée par des enzymes appelées protéases.

Ubiquitine ligase

L’ubiquitine ligase, ou ubiquitine ligase E3, est une ligase qui catalyse la réaction : ATP + ubiquitine + lysine–proteine AMP + diphosphate + N-ubiquityllysine–protéine. Cette enzyme recrute l' E2 chargée en ubiquitine, reconnaît une protéine substrat, et assiste ou catalyse directement le transfert de l'ubiquitine de l'enzyme E2 vers la protéine substrat. L'ubiquitine est liée à un résidu de lysine sur la protéine cible par une liaison isopeptidique.

Ubiquitin-like protein

Ubiquitin-like proteins (UBLs) are a family of small proteins involved in post-translational modification of other proteins in a cell, usually with a regulatory function. The UBL protein family derives its name from the first member of the class to be discovered, ubiquitin (Ub), best known for its role in regulating protein degradation through covalent modification of other proteins. Following the discovery of ubiquitin, many additional evolutionarily related members of the group were described, involving parallel regulatory processes and similar chemistry.

Ubiquitin-conjugating enzyme

Ubiquitin-conjugating enzymes, also known as E2 enzymes and more rarely as ubiquitin-carrier enzymes, perform the second step in the ubiquitination reaction that targets a protein for degradation via the proteasome. The ubiquitination process covalently attaches ubiquitin, a short protein of 76 amino acids, to a lysine residue on the target protein.

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Séances de cours associées (19)

Modifications post-traductionnelles des protéines

Fournit un aperçu des modifications des protéines post-traductionnelles, y compris la phosphorylation, l'ubiquitination et l'acylation.

Dégradation induite par les protéines : Stratégie de pharmacovigilance

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Frontières en biologie chimique

Explore le protéome drogué, la stratégie PROTACS, l'attachement à l'ubiquitine et les paradigmes de développement de médicaments.

Ubiquitination: Dégradation des protéines

Explore l'ubiquitinisation, la dégradation des protéines et la régulation cellulaire par le marquage de l'ubiquitin, couvrant divers processus et voies cellulaires.

Régulation de la fonction protéique: Mécanismes de dégradation

Couvre les mécanismes de dégradation des protéines, y compris les rôles du protéasome et de l'autophagie dans la régulation de la fonction protéique.

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Protéasome

Ubiquitine ligase

Ubiquitin-like protein

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